Hace poco, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) aprobó la combinación de los medicamentos de terapia dirigida dabrafenib (Tafinlar) y trametinib (Mekinist) para las personas con casi cualquier tipo de tumor sólido avanzado que tenga una mutación específica en el gen BRAF.
Es posible que esta mutación , llamada BRAF V600E, aumenta la formación y diseminación de las células cancerosas.
En la aprobación acelerada, que se anunció el 22 de junio, se incluyen a los adultos y a los niños de 6 o más años que tienen tumores con la mutación BRAF V600E inoperables o que hicieron metástasis (se diseminaron a otra parte del cuerpo).
La FDA aprobó con anterioridad la combinación de dabrafenib con trametinib para el tratamiento de las personas con formas avanzadas de cánceres específicos cuyos tumores tienen la mutación BRAF V600E, incluso el cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP), el melanoma y el cáncer de tiroides anaplásico.
Muchos pacientes con estos y otros cánceres se hacen una prueba de los tumores para detectar cambios genéticos relacionados con el cáncer porque les ayuda a elegir un tratamiento.
Por ejemplo, casi la mitad de las personas con melanoma tienen mutaciones BRAF V600E.
“Se hacen pruebas para detectar las mutaciones en BRAF para muchos tipos de cánceres metastásicos, y la aprobación por la FDA es un motivo más para hacerlas”, comentó la doctora Lyndsay Harris, que dirige el Programa de Diagnóstico de Cáncer en el NCI.
También es una investigadora principal en el NCI-MATCH, uno de los estudios clínicos en los que se basó la nueva aprobación.
Los resultados de tres estudios clínicos, incluso dos con pacientes adultos y uno con niños, fueron la fuente de datos para la aprobación. Algunos participantes de los estudios tenían cánceres raros, como el cáncer biliar, el cáncer de ovario y el glioma (un tipo de cáncer de encéfalo). Los estudios no incluyeron a pacientes con cáncer colorrectal, que es resistente a la terapia combinada.
Con la nueva aprobación, se amplía el número de tratamientos aprobados para tumores sólidos en cualquier parte del cuerpo.
Estas terapias, que son independientes del tipo de tumor, se usan para tratar cualquier cáncer que tiene las modificaciones moleculares específicas o los biomarcadores a los que se dirigen estos medicamentos.
La aprobación se fundamentó en datos de los estudios NCI-MATCH y ROAR
El dabrafenib y el trametinib inhiben señales diferentes que la mutación BRAF V600E activa para estimular la producción de células tumorales. El dabrafenib inhibe las señales de la proteína BRAF, mientras que el trametinib inhibe las de la proteína MEK.
Los tumores que al principio responden al dabrafenib solo, a veces se vuelven resistentes a este tratamiento y activan las señales de la proteína MEK. La combinación de dabrafenib con trametinib tal vez evite que los tumores usen este mecanismo de escape.
Esta combinación de medicamentos se evaluó en el estudio NCI-MATCH. En este estudio, se inscribieron alrededor de 6000 pacientes basándose en las características moleculares de los tumores en vez de la parte del cuerpo donde aparecieron los tumores.
La FDA basó la aprobación en parte en los resultados observados en pacientes adultos con la mutación BRAF V600E que se inscribieron en un subestudio del NCI-MATCH. Los participantes tenían distintos tipos de tumores, incluso cánceres de ovario, cánceres gastrointestinales y cánceres del sistema nervioso central.
“Un hallazgo importante del estudio fue que varios tipos de cánceres raros respondieron a la combinación de medicamentos, incluso los cánceres de ovario, que son difíciles de tratar”, indicó la doctora Harris. “Algunos de los pacientes obtuvieron respuestas muy duraderas de varios años”.
La combinación de dabrafenib y trametinib es mejor que la quimioterapia para el glioma La combinación de terapia dirigida fue mejor y más segura para tratar los tumores con una mutación BRAF V600.
Los resultados del estudio ROAR también formaron parte del análisis que realizó la FDA. En el ROAR, un estudio patrocinado por GlaxoSmithKline y Novartis, se inscribieron adultos con tumores sólidos específicos que tenían la mutación BRAF V600E, incluso el glioma y el cáncer biliar.
En un estudio publicado en 2020, los investigadores que realizaban el estudio ROAR escribieron que se debía considerar hacer pruebas de rutina para detectar la mutación BRAF V600E en todos los pacientes con cáncer biliar.
Los estudios ROAR y NCI-MATCH incluyeron a un total de 131 pacientes adultos que tenían 24 tipos de tumores con la mutación BRAF V600E.
De este grupo, 54 pacientes (41 %) tuvieron una respuesta completa o parcial a la terapia combinada.
En los pacientes con los tumores más comunes en estos estudios, las tasas de respuesta general fueron del 46 % para quienes tenían cáncer biliar, del 33 % para quienes tenían gliomas de grado alto y del 50 % para quienes tenían gliomas de grado bajo.
Los efectos secundarios más comunes de la terapia combinada en adultos fueron fiebre, cansancio, náuseas y sarpullido. “El tratamiento se toleró bien”, señaló la doctora Harris. “Los efectos secundarios fueron idénticos a los que se notificaron en estudios anteriores de la combinación de dabrafenib con trametinib”.
En los 36 pacientes del estudio infantil cuyos datos se usaron en el análisis realizado por la FDA, la tasa de respuesta tumoral general fue del 25 %. En la mayoría de estos pacientes, las respuestas duraron al menos 6 meses, y el 44 % de los pacientes tuvieron respuestas que duraron al menos 24 meses.
El estudio infantil, que patrocinó Novartis, incluyó a pacientes con gliomas de grado bajo e histiocitosis de células de Langerhans que volvieron después del tratamiento inicial o que eran resistentes a la terapia. Los efectos secundarios fueron parecidos a los que se observaron en los estudios ROAR y NCI-MATCH.
Estudios en canasta: una posible ventaja para los cánceres raros
El NCI-MATCH y el ROAR se conocen como estudios en canasta. En estos estudios clínicos, se inscribe a pacientes con distintos tipos de tumores y se los asigna a grupos o "canastas", según criterios específicos, como las características moleculares de los tumores.
En el caso de muchos cánceres raros, es difícil diseñar estudios clínicos en los que se inscriban suficientes pacientes para demostrar el beneficio de terapias específicas, sobre todo de tratamientos dirigidos a tumores con cambios genéticos poco comunes.
Los estudios en canasta quizás ayuden a resolver este problema porque los investigadores podrán estudiar con eficacia los tratamientos en numerosos cánceres raros, comentó la doctora April Salama, que dirige el programa de melanoma en el Instituto Oncológico Duke y que codirigió el subestudio del NCI-MATCH en el que se evaluó la combinación de dabrafenib con trametinib.
Casi el 75 % de los pacientes en el subestudio del NCI-MATCH obtuvieron un “beneficio de importancia clínica” de la terapia combinada, señaló la doctora Salama. La mayoría de los pacientes habían recibido varias terapias antes y les quedaban pocas opciones de tratamiento.
La doctora Salama pronosticó que, “a medida que aprendamos más sobre los fundamentos moleculares del cáncer, [los estudios en canasta] serán cada vez más comunes”. “No es fácil realizar estos estudios, pero quizás sean una de las mejores formas de lograr nuevas opciones de tratamiento para la práctica clínica”.